Tym razem dr Gregory House, który słynie z rozwiązywania pozornie beznadziejnych przypadków znajdzie się nietypowej sytuacji, gdzie czekają na niego całkowicie nowe wyzwania. A wszystko to dzięki zdecydowanej poprawie stosunków z dr. Lisą Cuddy (Lisa Edelstein). W tym samym czasie zespół ze Szpitala Medycznego Princeton-Plainsboro (Omar Epps, Jesse Spencer, Peter Jacobson, Robert Sean Leonard, Amber Tamblyn i Olivia Wilde) przeciera szlaki podejmując się coraz bardziej zaskakujących przypadków, między innymi rozwiązując sprawę religijnego fanatyka, profesjonalnego torreadora oraz potencjalnie prostej ospy.