Serial opowiada o "kryminalnych zagadkach medycznych", gdzie złoczyńcą i przestępcą są choroby a tropiącym je detektywem jest specjalista od chorób zakaźnych, doktor Gregory House. Lekarz nie przebiera w środkach, nie udaje kulturalnego, miłego człowieka, nie bardzo nawet lubi rozmawiać z pacjentami, uchodzi za pozbawionego dobrych manier gbura. Dla niego najważniejsza jest walka z chorobą. Dzięki fantastycznemu wyczuciu w diagnozowaniu i niekonwencjonalnemu sposobowi myślenia, zdobywa uznanie tak wśród pacjentów, jak i w środowisku lekarzy.