Bystry złodziej Nathan Drake (Tom Holland) zostaje zwerbowany przez doświadczonego poszukiwacza skarbów Victora „Sully” Sullivana (Mark Wahlberg), aby odzyskać fortunę utraconą przez Ferdynanda Magellana 500 lat temu. To, co zaczyna się jako zwykły napad, zmienia się w niezwykły wyścig. Złodzieje muszą zdobyć nagrodę przed bezwzględnym Moncadą (Antonio Banderas), który wierzy, że on i jego rodzina są prawowitymi spadkobiercami. Jeśli Nate i Sully zdołają rozszyfrować wskazówki oraz rozwiązać jedną z najstarszych zagadek świata, mogą znaleźć skarb o wartości 5 miliardów dolarów, a może nawet dawno zaginionego brata Nate'a… ale tylko wtedy, gdy nauczą się współpracować.