John Horatio Malkovich (John Malkovich) rzuca karierę aktorską i poświęca się lalkarstwu, by również w tej dziedzinie dowieść swego mistrzostwa. Dlaczego? Bo poznał śliczną Maxine (Catherine Keener), która w chwili miłosnych uniesień nazywa go Lotte. Jak to? Lotte (Cameron Diaz) to imię żony kolegi z pracy, która na Maxine zrobiła ogromne wrażenie. I co on na to? Kolego wściekł się, bo to on, Craig Schwartz (John Cusack), kochał się na zabój w Maxine, a poza tym znalazł sekretne wejście do mózgu Johna Malkovicha. Gdzie? W pracy, na siódmym i pół piętrze pewnego biurowca na Manhattanie. I co z tego wynikło? Pewnego dnia w kolejce do zwiedzania mózgu Malkovicha stanął sam John Malkovich...